Większość antybiotyków dostępnych obecnie na rynku pochodzi z lat 80., tzw. złotego wieku antybiotykoterapii. Obecnie doświadczamy ogromnej dysproporcji między popytem na nowe leki a ich podażą. Tymczasem, według WHO, właśnie rozpoczęła się era postantybiotykowa. Rozmawiamy z prof. dr hab. med. Walerii Hryniewicz.
- Każdego roku infekcje bakteriami odpornymi na antybiotyki powodują ok. 700 tys. XNUMX tys. zgony na całym świecie
- „Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków spowodowało, że odsetek szczepów opornych stopniowo wzrastał, przybierając od końca ubiegłego wieku charakter lawinowy” – mówi prof. Waleria Hryniewicz.
- Szwedzcy naukowcy zajmujący się bakteriami o dużym znaczeniu w zakażeniach człowieka, takimi jak Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica, odkryli niedawno tzw. gen gar, który warunkuje oporność na jeden z najnowszych antybiotyków – plazmomycynę
- Według prof. Hryniewicz w Polsce to najpoważniejszy problem w dziedzinie medycyny infekcji Nowość karbapenemazy typu delhi (NDM) oraz KPC i OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Wygląda na to, że ścigamy się z bakteriami. Z jednej strony wprowadzamy nową generację antybiotyków o coraz szerszym spektrum działania, a z drugiej coraz więcej drobnoustrojów staje się na nie opornych…
prof. Waleria Hryniewicz: Niestety ten wyścig wygrywają bakterie, co może oznaczać początek ery poantybiotykowej w medycynie. Termin ten został po raz pierwszy użyty w „Raporcie o oporności na antybiotyki” opublikowanym przez WHO w 2014 roku. W dokumencie podkreślono, że teraz nawet łagodne infekcje mogą być śmiertelne i nie jest to apokaliptyczna fantazja, ale prawdziwy obraz.
W samej tylko Unii Europejskiej 2015. 33 zgony w 2200 roku stanowiły miejsca pracy z powodu infekcji wieloopornymi drobnoustrojami, dla których nie była dostępna skuteczna terapia. W Polsce liczbę takich przypadków szacuje się na około XNUMX. Jednak amerykańskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Zakażeń (CDC) w Atlancie poinformowało niedawno, że w USA z powodu podobnych infekcji co 15 minut. pacjent umiera. Według szacunków autorów raportu przygotowanego przez zespół wybitnego brytyjskiego ekonomisty J. O'Neilla, każdego roku na świecie antybiotykooporne infekcje powodują ok. 700 tys. XNUMX tys. zgony.
- Przeczytaj także: Antybiotyki przestają działać. Niedługo nie będzie leków na superbakterie?
Jak naukowcy tłumaczą kryzys antybiotyków?
Bogactwo tej grupy leków obniżyło naszą czujność. W większości przypadków po wprowadzeniu nowego antybiotyku wyizolowano oporne szczepy, ale początkowo zjawisko to było marginalne. Ale oznaczało to, że mikroby wiedziały, jak się bronić. Wskutek niewłaściwego i nadmiernego stosowania antybiotyków stopniowo wzrastał odsetek szczepów opornych, przybierając od końca ubiegłego wieku charakter lawinowy.. Tymczasem nowe antybiotyki wprowadzano sporadycznie, więc istniała ogromna dysproporcja między popytem, czyli popytem na nowe leki, a ich podażą. Jeśli odpowiednie działania nie zostaną podjęte natychmiast, globalna liczba zgonów z powodu oporności na antybiotyki może wzrosnąć nawet do 2050 milionów rocznie do 10.
Dlaczego nadużywanie antybiotyków jest szkodliwe?
Musimy zająć się tym problemem w co najmniej trzech aspektach. Pierwszy jest bezpośrednio związany z działaniem antybiotyku na ludzi. Pamiętaj, że każdy lek może powodować skutki uboczne. Mogą być łagodne, np. nudności, czuć się gorzej, ale mogą też wywoływać reakcje zagrażające życiu, takie jak wstrząs anafilaktyczny, ostre uszkodzenie wątroby czy problemy z sercem.
Ponadto antybiotyk zaburza naszą naturalną florę bakteryjną, która pilnując równowagi biologicznej zapobiega nadmiernemu namnażaniu się szkodliwych mikroorganizmów (np. Clostridioides difficile, grzyby), w tym opornych na antybiotyki.
Trzecim negatywnym skutkiem przyjmowania antybiotyków jest wytworzenie oporności w naszej tak zwanej normalnej, przyjaznej florze, która może przenosić ją na bakterie zdolne do wywoływania ciężkich infekcji. Wiemy, że oporność pneumokoków na penicylinę – ważny czynnik wywołujący ludzkie infekcje – pochodzi od paciorkowca jamy ustnej, który jest wspólny dla nas wszystkich, nie wyrządzając nam krzywdy. Z drugiej strony zakażenie oporną chorobą pneumokokową stanowi poważny problem terapeutyczny i epidemiologiczny. Istnieje wiele przykładów międzygatunkowego przenoszenia genów oporności, a im więcej antybiotyków stosujemy, tym proces ten jest skuteczniejszy.
- Przeczytaj także: Powszechnie stosowane antybiotyki mogą powodować problemy z sercem
W jaki sposób bakterie rozwijają oporność na powszechnie stosowane antybiotyki i jakie stanowi to dla nas zagrożenie?
Mechanizmy oporności na antybiotyki w przyrodzie istniały od wieków, jeszcze przed ich odkryciem w medycynie. Mikroorganizmy produkujące antybiotyki muszą bronić się przed ich działaniem i aby nie umrzeć od własnego produktu, muszą geny odporności. Co więcej, są w stanie wykorzystać istniejące mechanizmy fizjologiczne do walki z antybiotykami: do tworzenia nowych struktur umożliwiających przeżycie, a także do inicjowania alternatywnych ścieżek biochemicznych, jeśli lek jest naturalnie blokowany.
Aktywują różne strategie obronne, np. wypompowują antybiotyk, powstrzymują go przed wnikaniem do komórki lub dezaktywują różnymi enzymami modyfikującymi lub hydrolizującymi. Doskonałym przykładem są bardzo rozpowszechnione beta-laktamazy hydrolizujące najważniejsze grupy antybiotyków, takie jak penicyliny, cefalosporyny czy karbapenemy.
Udowodniono, że tempo pojawiania się i rozprzestrzeniania opornych bakterii zależy od poziomu i schematu zażywania antybiotyków. W krajach o restrykcyjnej polityce antybiotykowej oporność utrzymuje się na niskim poziomie. Do tej grupy należą np. kraje skandynawskie.
Co oznacza termin „superrobaki”?
Bakterie są wieloantybiotykooporne, tzn. nie są podatne na leki pierwszej lub nawet drugiej linii, czyli te najskuteczniejsze i najbezpieczniejsze, często oporne na wszystkie dostępne leki. Termin ten był pierwotnie stosowany do niewrażliwych na metycylinę i wankomycynę szczepów gronkowca złocistego opornego na multibiotyki. Obecnie służy do opisu szczepów różnych gatunków wykazujących oporność wieloantybiotykową.
A patogeny alarmowe?
Alarmujące patogeny to superbakterie, a ich liczba stale rośnie. Wykrycie ich u pacjenta powinno wywołać alarm i wdrożyć szczególnie restrykcyjne środki, które zapobiegną ich dalszemu rozprzestrzenianiu się. Ostrzegawcze patogeny stanowią obecnie jedno z największych wyzwań medycznychWynika to zarówno ze znacznych ograniczeń możliwości terapeutycznych, jak i zwiększonej charakterystyki epidemii.
Niezawodna diagnostyka mikrobiologiczna, prawidłowo funkcjonujące zespoły kontroli zakażeń oraz służby epidemiologiczne odgrywają ogromną rolę w ograniczaniu rozprzestrzeniania się tych szczepów. Trzy lata temu WHO, na podstawie analizy oporności na antybiotyki w państwach członkowskich, podzieliła wielooporne gatunki bakterii na trzy grupy w zależności od pilności wprowadzenia nowych skutecznych antybiotyków.
Do grupy o krytycznym znaczeniu należą patyczki jelitowe, takie jak Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli oraz Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa, które są coraz bardziej odporne na leki ostatniej szansy. Istnieje również prątek gruźlicy oporny na ryfampicynę. Kolejne dwie grupy obejmowały m.in. wielooporne gronkowce, Helicobacter pylori, gonokoki, a także Salmonella spp. i pneumokoki.
Informacje, które bakterie odpowiedzialne za infekcje pozaszpitalne znajdują się na tej liście. Szeroka antybiotykooporność wśród tych patogenów może oznaczać, że zakażonych pacjentów należy kierować na leczenie szpitalne. Jednak nawet w placówkach medycznych wybór skutecznej terapii jest ograniczony. Amerykanie zaliczyli gonokoki do pierwszej grupy nie tylko ze względu na ich wielooporność, ale także ze względu na niezwykle skuteczną drogę rozprzestrzeniania się. Czy wkrótce będziemy leczyć rzeżączkę w szpitalu?
- Przeczytaj także: Poważne choroby przenoszone drogą płciową
Szwedzcy naukowcy odkryli w Indiach bakterie, które zawierają gen oporności na antybiotyki, tak zwany gen gar. Co to jest i jak możemy tę wiedzę wykorzystać?
Wykrycie nowego genu gar wiąże się z rozwojem tzw. metagenomiki środowiskowej, czyli badania całego DNA pozyskiwanego ze środowisk naturalnych, co pozwala również na identyfikację drobnoustrojów, których nie możemy wyhodować w laboratorium. Odkrycie genu gar jest bardzo niepokojące, ponieważ warunkuje oporność na jeden z najnowszych antybiotyków – plazomycyna – zarejestrowany w zeszłym roku.
Wiążono z nim duże nadzieje, ponieważ był wysoce aktywny wobec szczepów bakterii opornych na starsze leki z tej grupy (gentamycynę i amikacynę). Kolejną złą wiadomością jest to, że gen ten znajduje się na ruchomym elemencie genetycznym zwanym integronem i może rozprzestrzeniać się poziomo, a zatem bardzo skutecznie, między różnymi gatunkami bakterii, nawet w obecności plazmomycyny.
Gen gar został wyizolowany z bakterii o dużym znaczeniu w zakażeniach ludzi, takich jak Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica. Badania w Indiach dotyczyły materiału zebranego z dna rzeki, do której odprowadzane były ścieki. Wykazali szerokie rozpowszechnienie genów odporności w środowisku poprzez nieodpowiedzialną działalność człowieka. W związku z tym wiele krajów już rozważa dezynfekcję ścieków przed ich uwolnieniem do środowiska. Szwedzcy naukowcy podkreślają również znaczenie wykrywania genów oporności w środowisku na początkowym etapie wprowadzania jakiegokolwiek nowego antybiotyku, a nawet zanim zostaną one przejęte przez mikroorganizmy.
- Czytaj więcej: Naukowcy z Uniwersytetu w Göteborgu zauważyli, że rozprzestrzenił się nieznany wcześniej gen oporności na antybiotyki
Wydaje się, że – podobnie jak w przypadku wirusów – należy uważać na przełamywanie barier ekologicznych i turystykę międzykontynentalną.
Nie tylko turystyka, ale także różne klęski żywiołowe, takie jak trzęsienia ziemi, tsunami czy wojny. Jeśli chodzi o przełamywanie bariery ekologicznej przez bakterie, dobrym przykładem jest gwałtowny wzrost obecności Acinetobacter baumannii w naszej strefie klimatycznej.
Ma to związek z pierwszą wojną w Zatoce Perskiej, skąd został sprowadzony do Europy i Stanów Zjednoczonych najprawdopodobniej przez powracających żołnierzy. Znalazł tam doskonałe warunki do życia, zwłaszcza w kontekście globalnego ocieplenia. Jest mikroorganizmem środowiskowym, a więc wyposażonym w wiele różnych mechanizmów, które umożliwiają mu przetrwanie i rozmnażanie. Są to np. odporność na antybiotyki, na sole, w tym na metale ciężkie oraz na przetrwanie w warunkach dużej wilgotności. Acinetobacter baumannii to obecnie jeden z najpoważniejszych problemów zakażeń szpitalnych na świecie.
Chciałbym jednak zwrócić szczególną uwagę na epidemię, a raczej pandemię, która często umyka naszej uwadze. Jest to rozprzestrzenianie się wieloopornych szczepów bakteryjnych oraz horyzontalne rozprzestrzenianie się determinantów odporności (genów). Oporność powstaje poprzez mutacje w chromosomalnym DNA, ale także jest nabywana dzięki horyzontalnemu transferowi genów odporności, np. na transpozonach i plazmidach koniugacyjnych, oraz nabywaniu odporności w wyniku transformacji genetycznej. Jest szczególnie skuteczny w środowiskach, w których antybiotyki są szeroko stosowane i nadużywane.
Jeśli chodzi o wkład turystyki i długich podróży w rozprzestrzenianie się oporności, najbardziej spektakularne jest rozprzestrzenianie się szczepów pręcików jelitowych wytwarzających karbapenemazy zdolne do hydrolizowania wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, w tym karbapenemów, grupy leków szczególnie ważnych w leczeniu ciężkich infekcje.
W Polsce najczęściej występuje karbapenemaza typu NewDelhi (NDM), a także KPC i OXA-48. Prawdopodobnie przywieziono je do nas odpowiednio z Indii, USA i Afryki Północnej. Szczepy te posiadają również geny oporności na szereg innych antybiotyków, co znacznie ogranicza możliwości terapeutyczne, klasyfikując je jako patogeny alarmowe. Jest to z pewnością najpoważniejszy problem w dziedzinie medycyny zakaźnej w Polsce, a liczba przypadków zakażeń i nosicieli potwierdzonych przez Krajowe Centrum Referencyjne Wrażliwości na Przeciwdrobnoustroje przekroczyła już 10.
- Czytaj więcej: W Polsce lawina ludzi zarażonych śmiertelną bakterią New Delhi. Większość antybiotyków na nią nie działa
Według literatury medycznej ponad połowa pacjentów nie jest uratowana w zakażeniach krwi wywołanych przez prątki jelitowe wytwarzające karbapenemazy. Chociaż wprowadzono nowe antybiotyki działające przeciwko szczepom wytwarzającym karbapenemazy, nadal nie mamy żadnego antybiotyku skutecznego w leczeniu NDM.
Opublikowano kilka badań pokazujących, że nasz przewód pokarmowy jest łatwo skolonizowany przez miejscowe mikroorganizmy podczas podróży międzykontynentalnych. Jeśli oporne bakterie są tam powszechne, sprowadzamy je tam, gdzie mieszkamy i pozostają z nami przez kilka tygodni. Dodatkowo, gdy przyjmujemy oporne na nie antybiotyki, istnieje zwiększone ryzyko ich rozprzestrzeniania się.
Wiele genów odporności zidentyfikowanych w bakteriach odpowiedzialnych za infekcje u ludzi pochodzi z mikroorganizmów środowiskowych i odzwierzęcych. Tak więc ostatnio opisano pandemię plazmidu niosącego gen oporności na kolistynę (mcr-1), który rozprzestrzenił się w szczepach Enterobacterales na pięciu kontynentach w ciągu jednego roku. Pierwotnie był izolowany od świń w Chinach, a następnie w drobiu i produktach spożywczych.
Ostatnio dużo mówi się o halicynie, antybiotyku wynalezionym przez sztuczną inteligencję. Czy komputery skutecznie zastępują ludzi w opracowywaniu nowych leków?
Poszukiwanie leków o oczekiwanych właściwościach z wykorzystaniem sztucznej inteligencji wydaje się nie tylko ciekawe, ale i bardzo pożądane. Może dałoby ci to szansę na zdobycie idealnych leków? Antybiotyki, którym żaden mikroorganizm nie może się oprzeć? Za pomocą stworzonych modeli komputerowych można w krótkim czasie przetestować miliony związków chemicznych i wyselekcjonować te najbardziej obiecujące pod względem działania antybakteryjnego.
Właśnie taki „odkryty” nowym antybiotykiem jest halicyna, która swoją nazwę zawdzięcza komputerowi HAL 9000 z filmu „2001: Odyseja kosmiczna”. Badania nad jego działaniem in vitro na wielooporny szczep Acinetobacter baumannii są optymistyczne, ale nie działa na Pseudomonas aeruginosa – inny ważny patogen szpitalny. Obserwujemy coraz więcej propozycji potencjalnych leków uzyskanych powyższą metodą, co pozwala skrócić pierwszą fazę ich rozwoju. Niestety, nadal trzeba przeprowadzić badania na zwierzętach i ludziach, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność nowych leków w rzeczywistych warunkach infekcji.
- Przeczytaj także: Łatwo złapać chorobę… w szpitalu. Co można zarazić?
Czy zatem w przyszłości powierzymy zadanie tworzenia nowych antybiotyków odpowiednio zaprogramowanym komputerom?
To już częściowo się dzieje. Posiadamy ogromne biblioteki różnorodnych związków o znanych właściwościach i mechanizmach działania. Wiemy jakie stężenie w zależności od dawki osiągają w tkankach. Znamy ich właściwości chemiczne, fizyczne i biologiczne, w tym toksyczność. W przypadku leków przeciwdrobnoustrojowych musimy dążyć do dokładnego zrozumienia cech biologicznych mikroorganizmu, dla którego chcemy opracować skuteczny lek. Musimy znać mechanizm powstawania zmian chorobowych i czynniki zjadliwości.
Na przykład, jeśli toksyna jest odpowiedzialna za twoje objawy, lek powinien hamować jej produkcję. W przypadku bakterii wieloantybiotykoopornych konieczne jest poznanie mechanizmów oporności, a jeśli wynikają one z produkcji enzymu hydrolizującego antybiotyk, szukamy jego inhibitorów. Kiedy zmiana receptora tworzy mechanizm oporu, musimy znaleźć taki, który będzie do niego pasował.
Może powinniśmy również opracować technologie projektowania „szytych na miarę” antybiotyków, dostosowanych do potrzeb konkretnych osób lub konkretnych szczepów bakterii?
Byłoby super, ale… w tej chwili, w pierwszej fazie leczenia infekcji, zwykle nie znamy czynnika etiologicznego (powodującego chorobę), dlatego rozpoczynamy terapię lekiem o szerokim spektrum działania. Jeden gatunek bakterii jest zwykle odpowiedzialny za wiele chorób występujących w różnych tkankach różnych układów. Weźmy za przykład gronkowca złocistego, który powoduje m.in. infekcje skóry, zapalenie płuc, posocznicę. Ale paciorkowce ropne i Escherichia coli są również odpowiedzialne za te same infekcje.
Dopiero otrzymanie posiewu z laboratorium mikrobiologicznego, które powie nie tylko jaki drobnoustrój spowodował infekcję, ale także jak wygląda jego lekowrażliwość, pozwala na dobranie antybiotyku „skrojonego na miarę” Twoich potrzeb. Pamiętaj też, że infekcja wywołana przez ten sam patogen w innym miejscu naszego ciała może wymagać innego lekuponieważ skuteczność terapii zależy od jej stężenia w miejscu zakażenia i oczywiście wrażliwości czynnika etiologicznego. Pilnie potrzebujemy nowych antybiotyków, zarówno o szerokim spektrum działania, gdy czynnik etiologiczny jest nieznany (terapia empiryczna), jak i wąskim, gdy mamy już wynik badania mikrobiologicznego (terapia celowana).
A co z badaniami nad spersonalizowanymi probiotykami, które odpowiednio ochronią nasz mikrobiom?
Do tej pory nie byliśmy w stanie skonstruować probiotyków o pożądanych właściwościach, wciąż za mało wiemy o naszym mikrobiomie i jego wizerunku w zdrowiu i chorobie. Jest niezwykle różnorodna, skomplikowana, a metody klasycznej hodowli nie pozwalają nam jej w pełni zrozumieć. Mam nadzieję, że coraz częściej podejmowane badania metagenomiczne przewodu pokarmowego dostarczą ważnych informacji, które pozwolą na celowane interwencje naprawcze w obrębie mikrobiomu.
Może trzeba też pomyśleć o innych opcjach leczenia infekcji bakteryjnych, które eliminują antybiotyki?
Musimy pamiętać, że współczesna definicja antybiotyku różni się od pierwotnej, czyli jedynie produktu metabolizmu drobnoustrojów. Uczynić coś prostszym, Obecnie za antybiotyki uważamy wszystkie leki przeciwbakteryjne, w tym syntetyczne, takie jak linezolid czy fluorochinolony. Poszukujemy właściwości antybakteryjnych leków stosowanych w innych chorobach. Powstaje jednak pytanie: czy należy zrezygnować z ich zapisu w pierwotnych wskazaniach? Jeśli nie, prawdopodobnie szybko wytworzymy wobec nich opór.
Odbyło się wiele dyskusji i prób badawczych dotyczących innego niż dotychczas podejścia do walki z infekcjami. Oczywiście najskuteczniejszym sposobem jest opracowanie szczepionek. Jednak przy tak dużej różnorodności drobnoustrojów nie jest to możliwe ze względu na ograniczenia naszej wiedzy o mechanizmach patogennych oraz ze względów technicznych i ekonomicznych. Dążymy do zmniejszenia ich chorobotwórczości, np. poprzez ograniczenie produkcji toksyn i enzymów ważnych w patogenezie zakażenia lub pozbawienie ich możliwości kolonizacji tkanek, co zwykle jest pierwszym etapem zakażenia. Chcemy, aby współistnieli z nami pokojowo.
____________________
prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz jest specjalistą z zakresu mikrobiologii medycznej. Kierowała Zakładem Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowego Instytutu Leków. Jest przewodniczącą Krajowego Programu Ochrony Antybiotycznej, a do 2018 roku konsultantem krajowym w dziedzinie mikrobiologii medycznej.
Redakcja rekomenduje:
- Ludzkość sama sobie zasłużyła na pandemię koronawirusa – rozmowa z prof. Waleria Hryniewicz
- Rak w każdej rodzinie. Wywiad z prof. Szczylików
- Mężczyzna u lekarza. Wywiad z dr Ewą Kempisty-Jeznach, MD